吸煙是導致絕大多數肺癌的主要原因，然而，只有少數吸煙者會患肺癌，這是爲什麽呢？

2022年4月，美國愛因斯坦醫學院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Genetics 發表了題爲：Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking 的研究論文

該研究通過單細胞測序技術發現，壹些吸煙最多的人可能具有很強的“自我保護機制”，可以限制吸煙引起的DNA突變，從而保護自己免受肺癌的侵害。這項研究有助于識別和識別患肺癌風險較高的吸煙者，使他們能夠得到專門監測。

長期以來，人們壹直認爲吸煙通過煙霧誘導正常細胞發生DNA突變而導致肺癌。但實際上，這壹觀點之前並沒有得到證實，因爲無法准確量化正常細胞中的DNA突變。但在幾年前，該研究的通訊作者 Jan Vijg 教授改進了單細胞全基因組測序方法，使得這壹量化成爲可能。

在單細胞全基因組測序過程中，存在許多難以與真正的DNA突變區分開來的測序錯誤，尤其是在分析罕見或隨機突變時。

2017年，Jan Vijg教授團隊在《自然方法》雜志上發表了題爲“Accurate identification of single-nucleotide variants in whole-genome-amplified single cells”的研究論文[2]。本研究開發的單細胞多位移擴增（SCMDA）技術可以解決這壹問題，大大減少單細胞全基因組測序過程中可能引入的誤差。

在這項最新研究中，研究團隊使用單細胞多位移擴增（SCMDA）技術分析和比較了兩個人群中正常肺上皮細胞的DNA突變：從不吸煙者（共14人，年齡11-83歲）和吸煙者（共19人，年齡44-81歲），吸煙量不超過116包·年（1包·年是指每天吸煙的包數×吸煙年;例如，如果妳每天抽 2 包煙，持續 20 年，那就是每年 40 包），19 名吸煙者中有 14 名患上了肺癌，14 名不吸煙者中有 1 名患上了肺癌。

這些用于測序的肺細胞是從接受支氣管鏡檢查的患者身上收集的，用于與癌症無關的診斷測試。近端支氣管基底細胞（PBBC）可以存活數年甚至數十年，因此它們會隨著年齡的增長和吸煙而積累突變，在所有肺細胞類型中，這些是最有可能癌變的細胞類型。

研究人員發現，隨著年齡的增長，DNA突變（單核甘酸變異和小DNA片段插入和缺失）在非吸煙者的肺細胞中積累，而更多的DNA突變在吸煙者的肺細胞中積累。

上述發現證實了吸煙會通過增加DNA突變來增加肺癌風險，這揭示了爲什麽很少有不吸煙的人得肺癌，而有10%-20%的終生吸煙者會得肺癌。

但這同時又提出了壹個問題：爲什麽大多數吸煙的人並沒有得肺癌？

研究團隊發現，在肺上皮細胞中檢測到的DNA突變數量隨著吸煙包·年數的增加呈直線增長，這導致他們患肺癌的風險也隨之增加。

上述發現證實了吸煙會通過增加DNA突變來增加肺癌風險，這揭示了爲什麽很少有不吸煙的人得肺癌，而有10%-20%的終生吸煙者會得肺癌。

也就是說，那些吸煙最多的人並沒有相應增加DNA突變的負擔。他們之所以抽這麽多煙，卻還能活這麽久沒有肺癌，是因爲他們的細胞抑制了進壹步DNA突變的積累，而這種DNA突變的穩定狀態可能是由于這些人有壹個更強大的DNA損傷修複系統，可以修複大量吸煙帶來的DNA突變。

該研究的共同通訊作者Simon Spivack博士表示，肺癌是全球最致命的癌症，遠遠超過任何其他癌症，而且肺癌很難在早期發現，這項研究是預防和早期發現肺癌風險的重要壹步。

該研究的共同通訊作者Jan Vijg教授表示，這壹發現開辟了壹個新的研究方向，可以通過檢查壹個人的DNA修複或解毒能力來評估他們患肺癌的風險。